聊聊先天性肾上腺增生

Dr.Faust

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本文内容含有部分源于有机化学基础知识的推测，正确性或有待考量，但从整体上说笔者自认为确实有助于加深对最常见的三种CAH的理解和记忆。

先摆几张图给大家：

FA的图

Kaplan的图

维基的图

笔者自己扒的图

从FA和Kaplan的图中我们大概可以了解到固醇类激素合成路线的主题步骤，而维基的图则让我们对合成过程中各个路线的各个步骤中对应的产物的结构有了一个清晰的了解。

在有机合成上有一个相对常用的东西叫做定位效应，大概的意思是说对对于芳香环来说，在上面加上一个基团之后，后续如果再想对其他基团进行处理和操作，所需的能量/反应的难度会大大降低。

而一般来说，如果要加一个基团，边边角角的位置相对来说总是最容易的。

因此，由维基的图我们可以看到，不论是糖皮，矿皮，还是雄激素，其最基础的反应都是对3号位上的碳原子进行处理（3β-HSD）。

从维基的图上我们还可以看到肾上腺雄激素（DHEA & A）的前体物质和糖皮前体物质是基本相同的（17α-hydroxypregnenolone）。17α-hydroxylase的作用是在17号位的碳原子上加上一个羟基，使其活化程度更高。活化之后的17号位在17，20lyase的作用下很轻松的就能将支链去掉并且形成一个羰基（C=O）。由于肾上腺雄激素（androstenedione）的结构最为简单，其合成路线并不涉及对多碳环中间的碳原子的修饰，所以其合成路线涉及的酶相对来说仅有三个（17alpha-hydroxylase，3β-HSD，以及17，20lyase；androstenedione之后的修饰与肾上腺皮质的联系已经并不是非常紧密了）。

对应来说实际临床情景中能观察到的现象是雄激素水平上升时一般糖皮的水平也会上升（终产物↑，则对应中间产物↑）。而由于糖皮的前提物质在反应链上较雄激素处于更上游的位置，所以当糖皮水平上升时，雄激素水平也有一定量的上升（Cushing's Disease and hirsutism）。
再来看糖皮和矿皮的合成：

注：此处的推论涉及到多碳环上碳原子活化相关的理论知识，笔者未能找到对应的文献或者理论支持，因而更偏向于伪逻辑。如果有小伙伴们对此处对应的有机化学知识更加了解的话，欢迎大家进行指正。

不论是mineralocorticoid还是glucocorticoid，其合成对应的关键都是对于11号位上碳原子的羟化，因而从定位效应的角度来看，要想让11号位上的碳原子被活化，首先要将21号位上的碳原子羟化从而改变整个分子的空间构象并且为多碳环中间的原子赋能。故先要由21-hydroxylase对碳环支链进行处理。

亲电取代效应具有致活作用的基团强烈致活基团：—NH2（—NHR、—NR2）、—OH中等致活基团：—OR(—OCH3、—OC2H5等）、—NHCOR(—NHCOCH3、—NHCOC2H5等）弱致活基团：—R(—CH3、—C2H5等）、—Ar
待到21号位支链被活化之后，最后将11号位碳原子进行修饰，从而得到cortisol和corticosterone两个产物。

（笔者在网上并未找到直接证据能够证明这亦推测，不过确实有很多文章提到了11号位碳原子的性质具有特殊性。在类固醇的人工合成途径中，有几种方法直接绕过了11号位碳原子的羟基化，并以前体物质的羰基作为替代，对应来说机体对于羰基到羟基的处理一般而言都不算太难，一个简单的还原反应就可以达成；还有一些合成途径是从自然界存在的物质进行合成，其底物本身11号位碳原子已经被羟基化，故在此不多赘述。）

由于11号位碳原子的修饰几乎是对应合成通路的最后一步，所以对应11β-hydroxylase前的两个物质（DOC & 11deoxycortisol）都各自具备了一部分终产物的性质。再结合下图，对应就是DOC具有部分aldosterone的性质，而11-deoxycortisol由于未经11β-hydroxylase的修饰，其糖皮质激素方面的功能相对更弱一些。

最后，由于aldosterone本身主要受RAAS调节，所以：

• 在21-hydroxylase缺乏中，机体本身没有aldosterone和cortisol合成，且没有对应中间产物（DOC & 11-deoxycortisol）合成，故血压下降。肾上腺雄性激素水平受ACTH影响而升高。
• 在11β-hydroxylase缺乏中，机体本身没有aldosterone和cortisol合成，但有对应中间产物生成：受ACTH影响，DOC水平上升，导致高血压。肾上腺雄性激素水平受ACTH影响而升高
• 在17α-hydroxylase 缺乏中，机体本身没有cortisol和雄性激素合成，且无对应中间产物生成。由于ACTH水平的上升无法影响aldosterone的水平，却会刺激DOC水平大量上升，从而使得血压上升；机体本身aldosterone水平受反馈调节水平大幅降低。
  

至此，如果以外周到中心的碳原子活化过程来看待肾上腺固醇类激素的合成的话，其对应的代谢通路和关键的酶在CAH中的作用就更加明朗了一些。