药理之"理"浅谈二三论

Dr.Faust

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最近在看Kaplan的生理和药理，发现很多内容如果脱离材料本身的束缚换一个视角看的话，会更方便理解和记忆，因而有了写这个系列文章的冲动。

鉴于药理整体内容过于庞杂，笔者近期只打算先开一个坑，把一些相对比较重要或high yield的内容进行梳理。其他细节部分的话视情况和进度进行后续的补充。

正文开始前，笔者要特别感谢一下两所母校的老师们，在中南化工院时老师们的教授为我在化学方面的知识打下了良好的基础，而在谢东时生理课的老尤里的优秀的教导则教会了我如何以一种系统的思维看待各个医学相关学科之间的关系。

此处发张尤里老爷子近照镇楼：

The big brother is watching you（doge）




首先声明，本系列文章中一些内容来自于笔者由各个学科基础内容产生的推断；还有一些内容来源相对来说属于目前前沿研究范畴，其本身的正确性还有待经过时间的验证。故对于本文中的可能存在争议的部分，欢迎大家参与积极的讨论；对应的谬误之处，也请诸君指出并予以指正。

好了，废话不多说，正式开始：

首先我们要理解的一个事情是，诸多药物的本质是用化学制剂对生物体内的各式反应进行调节。理论上来说，一个在正常生理情况下的人体是不需要任何药物的。而非正常情况下，一般来说异常的来源只有几种，即：

• 自体本身的异常（炎症，免疫，电解质失调等等），
• 异体导致的异常（细菌，病毒，真菌，毒素等等），
• 环境带来的异常（高温，低压低氧，极端理化环境等等）。
  

因此，我们可以从作用的目标上来为我们能采取的干预手段进行一个简要的分类，即：

• 作用于自体的
• 作用于异体的
• 作用于理化环境的。
  

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接下来我们将目光转向化学反应的一些本质特点：

从化学的视角来看，在给定的反应条件下，对于一个可逆反应，在反应过程中任何的时间点，其反应方向都是固定的。在不改变反应条件的前提下，对于可逆反应条件来说，决定反应方向的只有反应物和生成物的量。

在生物体内的反应中，对应来说，作为催化剂存在的各种各样的酶就是主要的反应条件；且由于理化性质的限制，在给定的反应中，单个酶产生催化作用的结构的功能也是单一的（对于复合酶而言，其内部各个具有催化作用的结构对应的功能在给定的反应中仍然是单一的）。而对于一个固定通路中的单个反应过程，如果这个反应是需要酶催化的可逆反应，则在不通过各种手段对酶的活性进行调节的情况下，该反应的反应方向只会受到来自于底物和生成物的调节。

而结合来自于生化的知识和第一部分的推论，我们可以发现：相对于细菌和真菌来说，由于构成人体的组织和细胞的多样性，人体相关的绝大多数生化反应，其代谢通路受各种受体调节；而机体内部的各种活动是各个通路相互调节产生的最终的结果。由于单一酶相关的反应只代表对应通路中的其中一步，其他通路对于一个给定的通路能产生调节的方式也和酶促反应的本质相互对应，即：通过底物/生成物进行调节，或通过对酶的活性进行调节。

（在这里暂时不讨论机体内部对于酶和受体的数量以及结构带来的调节。免疫制剂、细胞因子和激素类药物常常能产生类似的作用，多数情况下这类作用本身需要的时间较长，且常常涉及基因表达相关的调节，绝大多数相关的作用机制仍处在研究阶段，故在此处不做过多赘述，下文亦然。）

因此，我们可以从基础化学反应的角度将我们能采取的干预手段再进行另一种分类，即：

• 受体相关调节（代谢通路相互作用），
• 酶促反应相关调节（底物/生成物相关，或生物酶活性调节剂）。
  

综上所述，我们可以将目前的推论汇总成下图：

通过此图我们不难发现，若以细胞为基本单位，如果将TNF superfamily、Non-Receptor Tyrosine kinase以及核内受体暂时刨除的话，图示左侧的基础为各种生化代谢通路，图示右侧的基础为各种受体相关的生理调节，而上图中间部分指向的则是能够同时对细胞和酶对应的生化反应产生广泛影响的理化条件。

注1：TNF superfamily、Non-Receptor Tyrosine kinase以及核内受体等几种通路由于广泛涉及基因的表达，常具有复杂的短期和长期的调节作用，其基础多为分子生物学且常涉及到目前尚在进行的研究成果，故暂时不做统计。

注2：由于病毒本身不具备细胞结构，抗病毒药物单独暂时单独划出。

此外，从另一个角度上来看，从上图我们可以导出一个推论：

在给定的组织或细胞当中，对于不涉及到基因表达相关调控的药物，不论是通过受体进行调节抑或是通过酶促反应进行调节，其本身在对应的生化反应中作用是唯一的。

而大多数药物在表观上产生的各种效果，对应的原因可以分为以下几种：

• 各个生化反应通路的交互调节，
• 同一药物对某些特定的生化反应或者代谢通路中存在的剂量相关的不同效果，
• 各个组织中受体和酶分布水平存在差异，
• 机体从宏观角度对对应受体通路进行的代偿性调节，
• 分子结构类似性，
• 直接毒性作用。
  

以上几种机制基本或许是我们理解绝大多数药物所对应的常见副作用和毒性，以及部分药物的多种药理作用的基础。

值得一提的是，上述内容提供了一种较为基础的分类方法，很多药物的作用机理是其中一点或者几点共同作用的结果，所以在临床实际情景中我们要以较为灵活的思维来看待各类药物的作用机理。




文章的最后笔者想对上图进行一些额外的说明：

第一象限中膜受体相关的分类包括了绝大多数ANS和CNS常见药物、心脏、肾相关药物，由于这些药物作用机制和神经电生理学关联较为密切，在近期我会再出一篇文章进行详细的阐述。剩余的部分则涉及到了激素，细胞因子和免疫制剂相关的药物，这些药物作用机制本身相对来说比较复杂，对应的细节部分以后我会视情况进行补充。

第二象限中所涉及到的绝大多数都和人体自身的基础生化反应通路有关，非酶促反应祥光的药物占少数且多与其对应的基本理化性质相关，这一部分大家可以配合生化的知识一起进行理解性记忆。

第三象限中包含了绝大多数的抗生素，抗真菌，抗原虫和寄生虫，以及抗病毒类药物，对于这一部分，我个人认为理解和记忆的基础是涉及到基因方面的分子生物学还有对应生物体相关的生化内容。这些内容本身比较庞杂，在以后写到关于微生物学的内容时，我会视情况看是否推出额外的专栏文章。

关于第四象限中所包含的药物，目前来说我只找到寥寥几种；相对来说的理解是：在人体内大到需要受体相关的药物（其中一个条件或许是虫体本身存在明显组织分化）才能杀死的一般来说都是大型寄生虫，除了药理手段外其实我们由很多种治疗的选择。再者就是，对于异体，由于不需要考虑伦理方面的问题，除少数几种需要谨慎处理的特例外，临床上的选择其实就是弄死丫的就得了；而进化方向的不同，多数异体本身的生化反应所需的酶和我们人体都存在着不小的差异，所以绝大多数能达到临床治疗目的的药物更多是通过酶促反应相关的方式进行作用（即第三象限的主体）。所以本身第四象限的药物种类和数量偏少，当然笔者自己的认知局限肯定也是原因之一。

针对本文的内容，我个人的感觉是，文中的主题逻辑对于刚开始准备考U，尤其是刚刚结束医学院中生理和生化对应内容的学习的小伙伴们的帮助应该会更大一些，我希望的是文中的内容能让你们以一种不同于书本的方式对于各类药物的本质进行理解和学习。而对于其他的小伙伴们，我希望本文能帮助大家以另一种视角看待临床常用药物，并能帮助大家更好的理解各类药物常见的副作用和毒理作用。

至此，本文的主题内容就可以暂时画上一个句号了。如果小伙伴们对于文章中的内容有更好的理解和补充，欢迎大家在评论其留言。